Oltre due miliardi di persone nel mondo sono in sovrappeso o affette da obesità e la correlazione tra alto indice di massa corporea (IMC) e patologie cardiovascolari, disabilità croniche e decessi per qualunque causa è ben documentata [1]. la scelta del tipo di terapia dietetica è sempre e comunque basilare e strategica per i risultati a lungo termine [2]. Le più recenti linee guida e dichiarazioni di consenso sugli standard di trattamento dell’obesità e del sovrappeso sia italiani [3] che internazionali [4] prevedono come approccio dietetico di prima scelta, la restrizione calorica bilanciata, con dieta mediterranea. Tale approccio è però penalizzato dall’alta incidenza di drop-out per la difficoltà a controllare la fame. Un’accreditata alternativa per il trattamento dell’obesità è il piano alimentare basato sulle diete ad apporto calorico molto basso (very low caloric diet, VLCD) con sole 800 kcal/giorno.

Le diete chetogeniche sono note fin dai primi anni del secolo scorso per la cura dell’epilessia infantile farmaco resistente e da decenni per ottenere rapide riduzioni di peso. Solo di recente, però, la chetosi in apporto calorico molto basso, (800 Kcal/giorno) è stata scientificamente accreditata in protocolli ben strutturati per la terapia dell’obesità [4,5,6]. Tali diete sono chiamate VLCKD (very low caloric Ketogenic diet).

La moderata chetosi fisiologica che consegue al basso apporto glicidico favorisce un’importante perdita di peso, facilitata anche dalla ridotta sensazione di fame che contribuisce fortemente a rafforzare la spinta motivazionale dei pazienti e a ridurne le comorbidità. Ulteriori studi [8, 9] hanno poi confermato che un normale apporto di proteine ad elevata qualità biologica, in piani alimentari VLCKD, contribuisce al risparmio di massa magra a fronte dell’importante perdita di massa grassa.

La chetogenesi: presupposti ﬁsiopatologici

La restrizione calorica con forte riduzione dell’apporto di carboidrati promuove, a seguito della modificazione del rapporto tra glucagone e insulina, la mobilizzazione dei lipidi dai depositi e ne stimola l’ossidazione a scopo energetico. L’eccesso di acetil-CoA viene utilizzato per la produzione di corpi chetonici, che inducono sazietà a livello del sistema nervoso centrale e rappresentano un efficace substrato nutrizionale. Il metabolismo dei corpi chetonici è centrale nell’omeostasi corporea [9]. Il meccanismo di adattamento fisiologico all’inversione del bilancio energetico è noto fin dai primi studi sulla restrizione dietetica e sul digiuno. In condizioni di normale apporto di carboidrati l’ossidazione mitocondriale dell’acetil-CoA dipende dai livelli di ossalacetato, prodotto soprattutto dalla carbossilazione dell’acido piruvico, molecola terminale della glicolisi. Acetil-CoA e ossalacetato si condensano per formare citrato, consumato nei mitocondri nella via ossidativa del ciclo dell’acido citrico (o di Krebs) oppure utilizzato per la biosintesi di acidi grassi e colesterolo.

In condizioni di riduzione drastica dell’apporto di carboidrati (digiuno prolungato, dieta chetogenica) o quando ne sia alterato l’uso (DM), prevale metabolicamente il consumo di grassi, il cui catabolismo aumenta. Si determina pertanto uno sbilanciamento tra produzione di piruvato e ossalacetato e quella di acetil-CoA. La velocità di formazione dell’acetil- CoA durante la beta-ossidazione degli acidi grassi diventa maggiore della sua utilizzazione nel ciclo di Krebs. Nelle cellule epatiche l’eccesso di acetil-CoA viene trasformato nei tre corpi chetonici acetoacetato, 3(beta)-idrossibutirato (BHB) e acetone, utilizzati dai tessuti o eliminati con le urine. Il processo è chiamato chetogenesi. Il principale corpo chetonico, l’acetoacetato, viene ridotto a BHB oppure decarbossilato ad acetone, sostanza volatile eliminata anche con la respirazione. Miocardio, muscolo scheletrico e cervello captano i primi due, utilizzati come surrogato del glucosio.

Il fabbisogno energetico del cervello, il maggior consumatore di glucosio, viene coperto da un combustibile alternativo al glucosio, che oltrepassa la barriera ematoencefalica e permette il risparmio di aminoacidi (da cui si realizza la gluconeogenesi) e, quindi, di proteine. In corso di chetosi nutrizionale l’insulina è normalmente efficace sul controllo glicemico (clicca qui per saperne di più)

Chetosi fisiologica e chetoacidosi diabetica

Durante il digiuno e nella restrizione dietetica dei glucidi la chetonemia raggiunge concentrazioni non superiori alle 7–8 mM/L e il pH non si sposta verso valori più bassi della norma. Ciò non è paragonabile alla chetoacidosi diabetica, in cui la chetonemia può raggiungere oltre le 25 mM/L.

La patogenesi della chetosi diabetica risiede nella mancanza assoluta di insulina (Diabete Mellito di Tipo 1 detto DMT1) o più raramente nella sua inefficacia (Diabete mellito di Tipo 2 scompensato detto DMT2) ove, per l’impossibilità dei tessuti extraepatici di utilizzare il glucosio, aumenta la gluconeogenesi epatica e la proteolisi. A iperglicemia, glicosuria e diuresi osmotica si aggiunge incremento della lipolisi, degli acidi grassi non esterificati e dei corpi chetonici. La forte diminuzione della riserva alcalina, unita all’ipovolemia e alla sofferenza renale, porta ad acidosi. La chetoacidosi diabetica consiste nella triade chetosi, iperglicemia, acidosi.

Con la VLCKD (controindicata nel DMT1) l’apporto proteico e la riduzione dei carboidrati garantiscono la stabilità della glicemia attraverso la gluconeogenesi epatica e ciò promuove la secrezione basale d’insulina, fondamentale a mantenere stabile la chetonemia: la presenza di insulina, infatti, modula la chetogenesi impedendo l’instaurarsi di una chetoacidosi patologica. Nella Tabella 1 sono riportati i livelli di chetonemia durante dieta normale, dieta chetogenica e chetoacidosi diabetica.

Tabella 1 Chetonemia durante dieta normale, dieta chetogenica e chetoacidosi diabetica [12]

Livelli ematici	Dieta normale	Dieta chetogenica	Chetoacidosi diabetica
Glucosio (mg/dl)	80–120	65–80	>300
Insulina (µU/l)	6–23	6,6–9,4	∼0
Corpi chetonici (mM/l)	0.1	7-8	>25
pH	7.4	7.4	7.3

La chetosi e la regolazione dell’appetito

La chetosi ha poi un’azione diretta sui meccanismi endocrini di regolazione dell’appetito. Quando si perde peso si verifica un incremento dei livelli dell’ormone gastrointestinale grelina. L’incremento di grelina circolante è ritenuto responsabile della sensazione di appetito che segue alla riduzione di peso ottenuta con la dieta e, quindi, della conseguente ripresa del peso perso. L’incremento di grelina è soppresso quando la riduzione di peso è ottenuta tramite VLCKD, durante la quale è fortemente ridotta anche la sensazione soggettiva di appetito [10].

Controindicazioni per la VLCKD

Esistono delle controindicazioni alla VLCKD che andiamo di seguito ad elencare. Esse sono dettate da valutazioni di ordine prudenziale o da carenza di documentazione clinica e sperimentale che ne garantisca la sicurezza.

Controindicazioni alla VLCKD Gravidanza e allattamento

Disturbi psichici e comportamentali
Abuso di alcol e altre sostanze
Diabete mellito tipo 1
Insufficienza epatica severa (epatite cronica attiva, cirrosi epatica)
Insufficienza renale
IMA o ictus nei 3 mesi precedenti la terapia dietetica,
insufficienza cardiaca, angina instabile, aritmie
Porfiria
Disordini elettrolitici

Effetti indesiderati della VLCKD

Gli effetti indesiderati più comuni di una VLCKD sono elencati nel seguente BOX:

La cefalea o mal di testa è un effetto collaterale precoce riportato da 1/3 dei pazienti, che tende a scomparire spontaneamente entro le 72 ore una volta raggiunto lo stato di chetosi.
Il tipico alito acetonemico è attribuibile all’acetone, volatile, eliminato per via respiratoria.
La frequente stipsi può alternarsi ad alvo diarroico.
I disturbi elettrolitici e i crampi muscolari possono derivare dall’eccessiva perdita renale di cationi come Na, K, Ca, Se e Mg indotta dai corpi chetonici che, essendo molecole fortemente anioniche, vi si legano per essere eliminati con le urine. Per tale motivo e importate l’integrazione di sali minerali da associare ad abbondante idratazione.

Conclusioi

La VLCKD è generalmente utilizzata come parte di un intervento integrato con target la correzione dello stile di vita e considerata sicura ed efficace se utilizzata in pazienti selezionati e sotto un’attenta sorveglianza clinica [4, 5, 11].

Bibliografa

GBD 2015 Obesity Collaborators, Afshin A, Forouzanfar MH et al (2017) Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years. N Engl J Med 377:13–27
Raynor HA, Champagne CM (2016) Position of the Academy of Nutrition and Dietetics: interventions for the treatment of overweight and obesity in adults. J Acad Nutr Diet 116:129–147
Santini F, Busetto L, Cresci B et al (2016) SIO management al- gorithm for patients with overweight or obesity: consensus state- ment of the Italian Society for Obesity (SIO). Eat Weight Disord 21:305–307
Stegenga H, Haines A, Jones K et al Guideline Development Group (2014) Identification, assessment, and management of over- weight and obesity: summary of updated NICE guidance. BMJ 349: g6608
Hussain TA, Mathew TC, Dashti AA et al (2012) Effect of low- calorie versus low-carbohydrate ketogenic diet in type 2 diabetes. Nutrition 28:1016–1021
Paoli A, Rubini A, Volek JS et al (2013) Beyond weight loss: a re- view of the therapeutic uses of very-low-carbohydrate (ketogenic) diets. Eur J Clin Nutr 67:789–796
Feinman RD, Pogozelski WK, Astrup A et al (2015) Die- tary carbohydrate restriction as the first approach in diabe- tes management: critical review and evidence base. Nutrition 31:1–13
Merra G, Gratteri S, De Lorenzo A et al (2017) Effects of very- low-calorie diet on body composition, metabolic state, and genes expression: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 21:329–345
Puchalska P, Crawford PA (2017) Multi-dimensional roles of ke- tone bodies in fuel metabolism, signaling, and therapeutics. Cell Metab 25:262–284
Sumithran P, Prendergast LA, Delbridge E et al (2013) Ketosis and appetite-mediating nutrients and hormones after weight loss. Eur J Clin Nutr 67:759–764
Basciani S, Costantini D, Contini S et al (2015) Safety and efficacy of a multiphase dietetic protocol with meal replacements including a step with very low calories diet. Endocrine 48:863–870
Robinson AM, Williamson DH (1980) Physiological roles of keto- ne bodies as substrates and signals in mammalian tissues. Physiol Rev 60(1):143–187

Le Diete chetogeniche nel trattamento di sovrappeso e obesità